邵振华（左二）和团队在实验室工作

邵振华在办公室查阅资料

探访顶尖实验室

近日，一篇关于“多巴胺与精神类疾病”的学术文章登上了《CELL》（中文译名“细胞”）杂志，这是与《自然》《科学》齐名的世界三大顶级刊物之一。论文的作者是四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室（下称“实验室”）之一的邵振华教授。

其研究价值在于，通过对多巴胺与多巴胺受体的分析，为未来精神类药物的开发提供了思路。药物的作用机制是如何发现的？实验室里藏着什么“宝贝”？4月13日，记者走进邵振华团队所在的实验室实地探访。

1 为世界级难题寻找答案

4月，四川大学华西校区内绿茵葱茏，在校园一处僻静角落，记者找到了实验室的所在地。

整个实验室分布于几栋老楼内，与陈旧外表不相称的是，实验室内聚集了学校的“最强大脑”——由国家重大人才计划入选者、国家杰出青年科学基金获得者、博士生导师等100位左右科研人员组成的团队。

实验室聚焦最前沿的生物治疗技术，现有肿瘤生物治疗实验室、分子遗传实验室等十余个实验室和研究中心，已建立了从基因发现到药物研发及临床治疗等一系列关键技术平台。

“每个团队都有自己的研究领域，我们主要围绕人类重大疾病进行生物治疗研究。”邵振华团队成员、实验室博士吴超介绍。

精神类疾病治疗就是其中之一。一直以来，包括帕金森病、抑郁症、精神分裂等精神类疾病的治疗，在全世界都是难题。

其实，对于精神类疾病治疗的研究，科学家们从上个世纪50年代就已经开始。早在1957年，美国科学家发现了帕金森病与多巴胺之间有着密切的联系。

多巴胺是一种能够给人带来愉悦感的神经递质，被称为快乐荷尔蒙。当人在运动、享受美食、与心爱的人交往时，都能够促进多巴胺的分泌。如果多巴胺水平遭到了破坏，人就会表现出郁郁寡欢的状态。

科学家的发现为多巴胺治疗帕金森病奠定了研究基础。之后，科学家进一步证实，由于人体的多巴胺与多巴胺受体系统遭到破坏，是导致帕金森症等精神类疾病的其中一个原因。

有科学家认为，精神类疾病的发生是因为人体分泌的多巴胺减少，那么，模拟一种与多巴胺功效相同的药物，便能够起到替代多巴胺的作用。尽管多巴胺与精神类疾病之间的关系已经明确，但是药物的开发始终没有太多进展。

瓶颈在于药物作用的具体机制尚不清楚。吴超说，此前的科学研究已经表明，多巴胺受体是各种神经系统疾病以及心血管和肾脏疾病的重要治疗靶点。不过，多巴胺受体包括D1-like和D2-like两大类，目前D1类受体是如何识别多巴胺的分子机制仍然不清楚。

“我们的工作揭开了可穿透血脑屏障的药物的识别模式，为未来治疗精神类疾病的药物开发指明了新的方向。”邵振华介绍说。

2 近亿元“显微镜”为多巴胺“画像”

邵振华团队是如何找到药物的作用机制的？

带着好奇，记者走进实验室大楼，刚进一楼，就闻到了一股味道。“这是小白鼠的味道。”吴超说。

“你们做实验真的要用小白鼠吗？”看着记者惊诧的表情，吴超笑了笑，“会的，但对多巴胺受体的分析，我们用的是昆虫细胞。”

原来，多巴胺不仅对人体会产生影响，也会参与调控昆虫的多种生理反应和行为过程，比如调控昆虫的交配、发育、嗅觉以及运动行为等。而多巴胺主要通过多巴胺受体来发挥生理作用。

早在1872年，达尔文就在《人类与动物的表情》一书中写道，昆虫能够“表达愤怒、恐惧、嫉妒和爱”。

“这次我们用的是蛾类的细胞，花了几个月，尝试了多种方法，才让原本多巴胺受体低表达或者不表达的状态得以改善，最终挑选了能够大量表达多巴胺受体的细胞系及方法策略。”吴超介绍，实验的关键之一是找到能大量表达目标蛋白的宿主细胞及表达策略，昆虫细胞能够作为表达外源蛋白的宿主。“为细胞导入基因片段，利用宿主细胞表达基因信息，经过修饰加工形成具有完整生物活性的蛋白质，但如果这些蛋白没有经过正确的修饰、运输、定位，就无法发挥其生物学功效。”吴超说。

为了找到当前治疗精神类疾病的药物的作用机制，邵振华团队所做的实验，首先是从大量的昆虫细胞中提取多巴胺受体，并以多巴胺受体作为基础材料，分别添加市面上治疗精神类疾病的药物，制作成无数种水溶液的样品，再观察其发生的变化。

细胞内的变化是无法用肉眼看到的，如何才能清楚知道这些药物对细胞产生了什么影响呢？

在实验室，一台占据了实验室“半壁江山”的“庞然大物”提供了答案。“这是价值近亿元的‘冷冻电子显微镜’。”邵振华介绍，它是科学家“工具箱”中的有力“武器”。

普通的光学显微镜可以观察细胞，但对于细胞内的蛋白质分子，它就看不见了。但冷冻电子显微镜的分辨率可以达到原子级别，可以分析微观的分子结构。

原子有多小？“如果以一根头发丝举例，那么一根头发丝的直径相当于有50万个左右的碳原子排在一起。如果一个原子能有一颗弹珠那么大，那么你的拳头就和地球差不多大。”吴超说。

通过冷冻电子显微镜，邵振华团队对样品中上百万个颗粒进行拍照并采集，通过计算三维重构技术，将微观世界的分子实现了可视化，清晰地解析了多巴胺受体的调节机制。

“这项实验的工作量非常庞大，即使给一份样品拍照，也需要三天三夜。”邵振华说，他们最终为数十种样品进行拍照，做数据分析和比对，最终才获得多巴胺与多巴胺受体结合的三维结构。

“通过这种方式，我们很清楚地观察到可以穿透血脑屏障的药物，和不可以穿透血脑屏障的药物，各自的结合模式的异同点。”邵振华说，今后，科学家就能够有针对性地研发治疗精神类疾病的药物，避免走“弯路”。

3 期待科技成果能用于新药研发

花了一年多时间，近日，邵振华团队的研究成果登上了《CELL》杂志。成果一经发表便引来了业内的高度评价。《CELL》编辑和审稿人评价说，该项研究解决该领域几十年的难题，结果让人振奋，为针对多巴胺受体的药物开发奠定了重要的基础，特别是将为高血压、帕金森综合征、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

当前，用于治疗精神类疾病的药物开发仍面临诸多难题。一方面，很多药物无法穿透血脑屏障。邵振华举了一个例子，大脑系统里有一个“筛子”，也就是血脑屏障，“筛子”会把对大脑不友好的物质都拦在外面，因此，大部分药物都被视为“敌人”，药物无法穿透血脑屏障，去发挥其应有的作用。此外，即使少数药物穿透了血脑屏障，但也会给人体造成巨大的副作用，比如乏困、头昏、恶心等，甚至药物的耐药性。

邵振华团队的研究成果首次揭示了多巴胺受体是如何结合并识别多巴胺的，这意味着可以用于药物改造和研发，减少药物的副作用，缩短药物的半衰期。

在医疗界，对新药期待已久。四川大学华西医院神经内科医生慕洁介绍，帕金森病是一种较为常见的老年病，帕金森病患者会出现行动缓慢，姿势平衡障碍等。尽管近些年临床上使用脑起搏器，在一定程度上改善了帕金森患者的症状，但是安装脑起搏器需要满足多项条件，目前尚未全面普及。因此，治疗精神类疾病药物的研发才是刚需。

不过，从基础研究到药物开发还有很远的路要走。“药物开发一般需要3—10年，我们所做的是基础研究工作，迈出了最重要的一步，将会大大缩短新药研发的时间。”吴超说，目前国内的科技成果转化体系在迅速上升期，期待科技成果能早日用于新药研发。（记者 李寰 史晓露/文 肖雨杨/图）